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  慢性胃病中一氧化氮的研究进展         ★★★
慢性胃病中一氧化氮的研究进展

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   严海密 李运科 世界华人消化杂志1999年4月第7卷第4期

  大量资料表明,一氧化氮( nO)对胃肠道的生理功能具有重要的调节作用。近年来有关 nO与慢性胃病的研究取得了许多进展,现综述如下。

  1基础研究

  1.1  nOS的胃内分布  nO是以 l-精氨酸( l-Arg)为底物,在还原性辅酶Ⅱ( nADPH)等因子辅助下,由一氧化氮合酶( nOS)催化生成.根据 nOS的免疫克隆、细胞定位和对钙刺激的敏感性, nOS可分为两类3型同功酶。原生型 nOS( cNOS),包括神经型(Ⅰ型)和内皮型(Ⅲ型)。 cNOS主要分布于神经细胞和血管内皮细胞中, cNOS需要依靠钙离子或调钙蛋白激活 nADPH等参与反应,由它催化生成的 nO主要起神经递质和第二信使的作用。诱导型 nOS(Ⅱ型 iNOS),主要分布于巨噬细胞和血管平滑肌细胞,受 iNOS催化生成的 nO较多,持续时间长,不需要钙离子和调钙蛋白参与反应,生成的 nO具有细胞毒作用,参与介导免疫反应,可引起细胞和组织的损伤[1,2]。近年研究证明,慢性胃病的许多病理过程均同 nO的异常变化有关.而作为 nO产生的唯一合成酶, nOS在胃分的分布与作用是目前研究的热点。用免疫组织化学法已证实在大鼠胃上皮细胞表面具有 nOS免疫反应活性[3],并且发现在富含粘液的胃粘膜细胞部分和主细胞中, nOS活性最大[4]。提示 nO调节着胃上皮细胞功能。 Rajnakovaetal[5]研究发现,内皮型 nOS,神经型 nOS和诱导型 nOS三型 nOS,在正常人胃远端13的表达高于近端13的表达。高瞻 etal[6]研究大鼠胃肠道的 nOS分布发现,诱导型 nOS阳性物质分布于胃体的平滑肌细胞、十二指肠腺;内皮型 nOS分布于血管内皮及胃肠道固有层的组织细胞内;神经型 nOS阳性物质分布于胃肠道粘膜层上皮细胞、内分泌细胞、血管内皮细胞、固有层组织细胞和肌间神经丛以及粘膜下神经丛的神经节细胞.认为3种类型的 nOS分布部位有一定的特异性,又有一定程度重叠,提示3种 nOS可能在生理病理活动中作用有所不同,又有协同效应. Fioruccietal[7]在豚鼠中研究发现,胃主细胞中有 nOS免疫化学反应将近70%,并发现胃主细胞的 nOS,是依靠钙离子或调钙蛋白的 nOS。由它催化产生的 nO可调节刺激钙离子介导的胃蛋白酶原释放。同时已经发现胃肌间神经丛中神经元有较高密度的 nOS阳性分布,并提示与胃的舒张容纳食物有关[8]。目前 nOS胃内分布的研究成果,为研究 nO在胃内的局部作用提供了组织生物学依据。

  1.2  nO对胃酸分泌的影响 迄今为止,人们对胃酸分泌及其调节因素的研究已深入不少,也清楚了慢性胃病的发生与胃酸分泌有直接或间接的因素。但目前仍然没有弄清楚胃酸分泌的全部问题,仍不能用此解决慢性胃病有关临床问题。正因为如此, nO的发现以及它对胃酸分泌的影响,很快成了医学界饶有兴趣的研究课题。 Barrachinaetal[9]用 nO供体( sNOGS-nitroso-glutathione)在大鼠中进行实验,给50μ g( kg· min) iv,发现其可使胃张力增加和 d-木糖所致胃酸分泌减少,而对组胺及促胃液素所致胃酸分泌无影响,认为 nO对胃酸分泌有一定的抑制作用。 Takeuchietal[10]用 nOS抑制剂 l-NAME在 sD大鼠中进行实验,同样发现 nO对胃酸分泌有抑制作用。但也有不同的实验结果,认为内源性 nO可刺激胃酸分泌及促胃液素释放[11]。

  1.3  nO对胃粘膜的保护作用  nO对胃粘膜的保护作用,是 nO在胃部发挥的重要作用之一。 Matsuedaetal[12]在大鼠中实验发现 nO对胃粘膜有明显的保护作用.阎长栋 et al[13]研究发现,预先静脉注射 l-NAME可阻断大鼠胃内盐酸、酒精引起的 gMNF增加效应,并使胃粘膜损伤加重。认为 nO对胃粘膜有保护作用。许冠荪 etal[14]建立束缚-冷应激大鼠胃粘膜损伤实验模型,发现胃粘膜损伤大鼠的 gMBF, nOS活性、 nO含量均下降。所以目前的研究结果,对 nO对胃粘膜的保护作用给以肯定。对于 nO对胃粘膜的保护的机制,普遍认为是 nO介导胃粘膜产生前列腺素和增加胃粘膜血流量来实现。 nO对胃粘膜的保护作用,对揭示消化性溃疡等慢性胃病的发病机制,同样有重要意义。

  1.4  nO对胃动力的影响  nO对胃动力的影响普遍认为是一个抑制性过程,起舒张作用,具有延缓胃的排空能力。已经发现胃的平滑细胞和胃肌间神经丛含有大量 nOS,这就说明了 nO在调节胃动力的重要性[6,8]。 Barnertetal[15]用含有 nO的二硝酸异山梨糖醇在6名志愿者进行实验,发现其可使胃排空延迟,但不影响 oT时间。认为 nO的这种作用,是由其舒张胃底功能来完成。杨春敏 etal[16]在狗实验中,静脉灌注 l-精氨酸后,胃和十二指肠 mMCⅠ相时间明显延长( p<0.05),胃和十二指肠 mMC的Ⅱ相和Ⅲ相动力指数均低于正常胃和十二指肠 mMC水平( p<0.05)。认为 nO在调节狗胃和十二指肠 mMC中具有重要作用。已经知道,功能性消化不良、消化性溃疡及胃十二指肠食管反流性疾病等均与胃动力异常改变有关。 nO对胃动力调节作用的发现,刷新了以往关于胃动力调节因素的概念,为阐明慢性胃病的发病原理及治疗提供了新的依据。

  2临床研究

  nO与慢性胃病的临床研究资料还不多,仅仅是个开始,但仍然有了可喜的苗头,已经成为国内外研究的热点。

  2.1 慢性胃炎 有关 nO与慢性胃炎的临床研究资料并不多见。尽管在动物实验中发现胃粘膜损伤中 nO水平降低。但在临床研究中,却有不同的报道。方建珍 etal[17]报道慢性浅表性胃炎胃液中的 nO水平同正常人比较无明显变化。作者近期的研究证明,慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎血清及胃液 nO水平同正常人比较无明显差异,但呈下降趋势。杨金禄 et al[18]发现慢性萎缩性胃炎血清及胃液 nO水平高于正常人,认为此点与 hp有关。就目前来说,要弄清 nO与慢性胃炎的关系,仍需更多的研究。

  2.2 消化性溃疡  nO与胃粘膜损伤及溃疡的动物实验资料已经不少,并普遍认为消化性溃疡时 nO水平下降。但 nO与消化性溃疡的临床研究资料同样不多,而且结果也不尽相同。孙恒芳 et al[19]研究发现,十二指肠溃疡患者的血清及胃组织中 nO水平高于正常人水平。作者近期的研究证明,消化性溃疡患者的血清及胃液 nO水平明显低于正常人水平。汪晓 etal[20]同样发现,消化性溃疡患者血清 nO含量低于正常人水平。由此看来, nO与消化性溃疡的研究,仍有许多工作要做。

  2.3 胃癌 从现有的资料来看,胃癌患者中 nO水平多呈现降低,提示 nO可能参与胃癌的发病过程。 Rajnakovaetal[5]研究发现,3种 nOS在胃癌组织中的阳性表达明显低于正常人胃粘膜 nOS阳性表达,同时胃癌组织中 iNOS阳性表达明显低于其他2种 nOS阳性表达。倪启超 et al[21]测定11例Ⅰ~Ⅲ期胃癌手术前后血清 nO含量,发现手术前胃癌患者血清 nO水平同健康人比较明显下降,术后3wk血清 nO上升。认为与免疫系统抑制有关。

  总之, nO与慢性胃病的临床研究,仍然有许多问题需要解决.临床研究结果的差异,作者认为与正常对照组的严格选择,试剂的改进,样本量太小等因素均有关系。相信随着研究的不断深入,实验技术的不断改进,成果将更加喜人。
 

 
     


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